Ijohdanto
Apolipoproteiini Eε ApoE4 (apoE4) on vahvin geneettinen riskitekijä Alzheimerin taudille (AD). Se lisää mainosten riskiä Euroopassa 15-kertaiseksi, ja sen vaikutus mainosten riskiin Aasiassa on paljon suurempi kuin Euroopassa. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että apoE:llä on positiivinen vaikutus a Taun ja tau-riippuvaisen neurodegeneraation tuotanto ja puhdistuma vaikuttavat, mutta sen mekanismi tietyissä soluissa on edelleen epäselvä.
Bostonin yliopiston lääketieteellisen korkeakoulun BUSM-tutkimus on tehnyt tässä suhteessa läpimurtoja, eli apoE4 aktivoi gliasoluspesifisiä häiriöitä ja ei-sellulaarisia autonomisen säätelyn häiriöitä, mikä pahentaa mainosta. nämä havainnot julkaistiin äskettäin Cell-lehdessä (vaikuttava tekijä 66,85).
Tutkimukseen liittyvä
Tutkijat analysoivat hiPSC-mallin, ihmisen aivojen ja apoE tr -hiirten globaalia transkriptiota, vahvistivat apoE4-geenin ominaisuudet ja roolin ja paljastivat lisäksi joitain apoE4:n mekanismeja AD:n induktiossa.
1. Useiden apoE-lokuksia sisältävien haplotyyppien läsnäolo riippuu APOE-genotyypistä.
2. ApoE:n lähellä olevat säätelymekanismit tai rakenteelliset kohdat vaihtelevat lajeittain, ja lipidiaineenvaihdunnan toimintahäiriö on ainutlaatuinen ihmisen apoE4-gliasoluille (soluspesifinen häiriö).
Stromaan liittyvät, ECM:ään liittyvät, interferoni- ja sytokiinisignalointireitit hiiren mikroglioissa ja astrosyyteissä, mutta funktionaalisten lipideihin liittyvien häiriöiden puute.
3. ApoE4-mikrogliat ja astrosyytit aiheuttavat lipidiaineenvaihdunnan häiriöitä ja tulehduksellisia stroomahäiriöitä, jotka edistävät toisiaan, mikä johtaa AD:n pahenemiseen.
ApoE4 voi johtaa lysosomaalisen kolesterolin kelatoitumiseen astrosyyteissä, lisätä kolesterolin biosynteesiä ja vähentää ulosvirtausta, mikä lopulta johtaa lipidien epätasapainoon.
ApoE4 indusoi proinflammatorisia stroomahäiriöitä (ei-sellulaarisia autonomisia häiriöitä) astrosyyttihermosolujen kommunikoinnin kautta, mikä pahentaa lipidihäiriöitä, mukaan lukien kolesterolin biosynteesiä ja vähentynyttä ulosvirtausta.
ApoE4 estää mikrogliaa apoe-trem{2}}plc:tä 2 signaalinsiirto. Apoe-trem2-signaalin transduktion väheneminen mikrogliassa kiihdyttää lipidimetabolian ja tulehdustilan epätasapainoa.
Yhteenveto
Tämä tutkimus osoittaa apoE4:n ihmisspesifisyyden ja AD-aivosolujen tyypistä riippuvan transkription ja solufenotyypin paljastaen lipidien homeostaasin ja gliaaktivaation tärkeimmät puutteet. Tämä viittaa siihen, että apoE4-kantajissa glialipidien homeostaasin palauttamisesta ja tulehduksen säätelystä voi tulla uusi menetelmä AD:n hoitoon. Tutkimukset ovat myös vahvistaneet, että LXR (maksan X-reseptori) -agonistit voivat pelastaa säätelemättömän lipidin/kolesterolin aineenvaihdunnan ApoE 4 -astrosyyteissä ja palauttaa ulosvirtauksen apoE3 (normaali geeni) -tasolle.