Esittely
Apolipoproteiini E ε APOE4 (APOE4) on Alzheimerin taudin (AD) vahvin geneettinen riskitekijä. Se lisää AD -riskiä Euroopassa 15 kertaa, ja sen vaikutus AD -riskiin Aasiassa on paljon korkeampi kuin Euroopassa. Aikaisemmissa tutkimuksissa on havaittu, että APOE: lla on positiivinen vaikutus Tau- ja Tau -riippuvaisten neurodegeneraatioiden tuotantoon ja puhdistumiseen, mutta sen mekanismi tietyissä soluissa on edelleen epäselvää.
Bostonin yliopiston lääketieteellisen korkeakoulun BUSM: n tutkimus on tehnyt tässä suhteessa joitain läpimurtoja, toisin sanoen APOE4 aktivoi glia -solukohtaisia häiriöitä ja ei -solujen autonomisia säätelyhäiriöitä, raskauttavaa AD: tä. Nämä havainnot julkaistiin äskettäin Cell -lehdessä (vaikuttava tekijä 66.85).
Tutkimukseen liittyvä
Tutkijat analysoivat HIPSC -mallin, ihmisen aivojen ja Apoe TR -hiirien globaalia transkriptiota, vahvistivat ApoE4 -geenin ominaisuudet ja roolin ja paljastivat edelleen joitain APOE4 -mekanismeja AD: n induktiolle.
1. ApoE -lokuksia sisältävien useiden haplotyyppien läsnäolo riippuu ApoE -genotyypistä.
2. ApoE: n lähellä olevat säätelymekanismi tai rakenteelliset kohdat vaihtelevat lajeista lajeihin, ja lipidien metaboliset toimintahäiriöt ovat ainutlaatuisia ihmisen APOE4 -glia -soluille (solu - spesifinen häiriö).
Stromaaliin liittyvät, ECM: hen liittyvät, interferoni- ja sytokiini -signalointireitit hiiren mikrogliassa ja astrosyyteissä, mutta funktionaalisten lipidien jälkeisten häiriöiden puute.
3. ApoE4 -mikroglia ja astrosyytit aiheuttavat lipidien aineenvaihduntahäiriöitä ja tulehduksellisia stroomahäiriöitä, jotka edistävät toisiaan, mikä johtaa AD: n pahenemiseen.
APOE4 voi ajaa lysosomaalista kolesterolikelaatiota astrosyytteissä, lisätä kolesterolin biosynteesiä ja vähentää effluksi, mikä johtaa lopulta lipidien epätasapainoon.
APOE4 indusoi tulehduksellisia stroomahäiriöitä (ei -solujen autonomisia häiriöitä) astrosyyttikommunikaatioiden, pahentaen lipidihäiriöiden, mukaan lukien kolesterolin biosynteesi ja vähentynyt effluksi.
APOE4 estää Microglia ApoE - trem2 - plc 2 signaalinsiirto. ApoE-Trem2-signaalin siirtymisen vähentäminen mikrogliassa nopeuttaa lipidien aineenvaihdunnan ja tulehduksellisen tilan epätasapainoa.
Yhteenveto
Tämä tutkimus osoittaa APOE4: n ihmisen spesifisyyden ja AD -aivosolujen tyypistä riippuvan transkription ja solufenotyypin paljastaen lipidi -homeostaasin ja glia -aktivaation päävikoista. Tämä viittaa siihen, että APOE4 -kantajilla glia -lipidien homeostaasin palauttamisesta ja tulehduksen säätelystä voi tulla uusi menetelmä AD: n hoitoon. Tutkimukset ovat myös vahvistaneet, että LXR (maksa X -reseptori) agonistit voivat pelastaa häiriöttömät lipidi- / kolesterolimetabolian ApoE 4 -astrosyyteissä ja palauttaa effluksi ApoE3 (normaali geeni) -tasolle.
