Hiiret alkavat hämäräikään noin kahden vuoden iässä, mikä vastaa suunnilleen 80 vuotta ihmisillä. Kun tutkijat tuovat hiirille tiettyjä mutatoituneita geenejä ja vanhentavat niitä, hiiret muuttuvat muistamattomiksi ja ärtyisiksi, ja lopulta niillä on samat Alzheimerin taudin oireet kuin monilla vanhemmilla ihmisillä.
Nyt uusi tutkimus viittaa siihen, että kun Alzheimerin tauti yleistyy hiirissä ja ihmisissä, aivojen immuunisolut - mikroglia - pienenevät vähitellen ja että Alzheimerin tautiin liittyvä keskeinen geenimuunnos - APOE{3}} voi välittää näitä muutoksia. Löydökset on julkaistu 9. tammikuuta 2024 Immunity-lehden numerossa otsikolla "Uupuneen kaltainen mikrogliapopulaatio kerääntyy ikääntyneisiin ja APOE4-genotyypin Alzheimerin aivoihin".
Professori Sohail Tavazoie Rockefeller-yliopistosta, paperin vastaava kirjoittaja, sanoi: "Ikääntyneiden hiirten ja APOE4-geenivariantteja kantavien hiirten aivojen immuunisolut olivat lopussa, ja löysimme samanlaisen ilmiön ihmisaineistosta." Nämä kirjoittajat viittaavat uusiin uupuneisiin immuunisoluihin terminaalisesti tulehdukselliseksi mikrogliaksi (TIM). TIM on menettänyt kyvyn poistaa plakkia tehokkaasti aivoista ja saattaa siksi edistää Alzheimerin tautia.
Uusi tutkimus paljastaa myös, kuinka Alzheimerin taudin lääke aducanumabi on vuorovaikutuksessa aivojen immuunisolujen kanssa. Alon Millet, paperin ensimmäinen kirjoittaja ja tutkija Tavazoie-laboratoriossa, sanoi: "Kun hiiriä, joilla oli APOE4-geenin variantti, hoidettiin aducanumabilla, havaitsimme, että niiden TIM:it palasivat jonkin verran toimintaan."
Ikä ja tulehdus
Ihmisillä on yksi kolmesta APOE-geenivariantista: APOE2, APOE3 ja APOE4. Tavazoie-laboratoriossa tehdyt aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että näillä muunnelmilla on keskeinen rooli kehon reagoinnissa sairauksiin, jotka vaihtelevat syövästä COVIDiin-19, mutta Alzheimerin taudin ja APOE4:n välinen yhteys on erityisen selvä: APOE4-muunnelmien kantajat tekevät noin 20 prosenttia väestöstä ja niitä pidetään yhtenä vahvimmista geneettisistä riskeistä Alzheimerin taudille. 20 % väestöstä ja niitä pidetään yhtenä vahvimmista geneettisistä riskitekijöistä Alzheimerin taudille.
Tavazoie, Millet ja Jose Ledo kehittivät neljä vuotta Alzheimerin taudin hiirimalleja, jotka ilmentävät ihmisen APOE-variantteja ja antoivat niiden sitten vanheta ymmärtääkseen paremmin, kuinka APOE4 vaikuttaa heidän aivoihinsa Alzheimerin taudin ilmetessä", Tavazoie sanoo. "Näiden hiirten systemaattinen kasvatus on tärkeä tehtävä. Se on jatkuva projekti, jonka Ledon ja Milletin erikoisosaaminen mahdollistaa."
Nämä kirjoittajat rakensivat sitten yksisolukartan immuunisoluista näiden hiirten aivoissa ja tunnistivat mikrogliapopulaation, joka oli täynnä stressin ja tulehduksen merkkejä, joita ei ollut koskaan kuvattu.
APOE4-geenivarianttia kantavien hiirten aivot olivat ylikuormitettuja TIM:llä, kun taas hiirillä, joilla oli muita APOE-geenivariantteja, oli suhteellisen vähän TIM:ää. Kun he tiesivät, mitä etsiä, nämä kirjoittajat alkoivat myös löytää TIM:ää ihmisen aivokudoksesta, jonka potilaat, joilla oli APOE4-geenivariantteja, luovuttaneet. Heidän havainnot viittaavat siihen, että APOE4 saattaa kuluttaa aivojen immuunisoluja, mikä lisää riskiä sairastua Alzheimerin tautiin.
Kuva julkaisusta Immunity, 2024, doi: 10.1016/j.immuni.2023.12.001.
Kirjoittajat havaitsivat myös, että hiirten hoito äskettäin hyväksytyllä Alzheimerin taudin lääkkeellä adunumabilla paransi heidän tilaansa ja palautti heikentyneen TIM:n. Mielenkiintoista on, että lääkkeen vaikutus oli selvempi hiirillä, joilla oli APOE4-geenin variantti, Millet sanoi ja lisäsi, että vaikka näillä alustavilla löydöillä ei ole välitöntä kliinistä soveltuvuutta, "tämä saattaa olla ensimmäinen vihje, että adunumabi toimii eri tavalla eri genotyypeille. Tämä voi olla ensimmäinen vihje, että adunumabi toimii eri tavalla eri genotyypeillä.
Immuunijärjestelmän auttaminen auttaa itseään
Jotkut tutkijat spekuloivat, että terve immuunijärjestelmä poistaa plakin ennen kuin se kerääntyy aivoihin ja että Alzheimerin tauti ilmenee, kun immuunijärjestelmä pettää ja plakkia kerääntyy. Tämän teorian mukaan uupuneen mikroglian palauttaminen töihin saattaa antaa aivoille tehoa, jota ne tarvitsevat suojautuakseen. Jos näin on, TIM olisi lupaava terapeuttinen kohde.
Millet sanoo: "TIM:t ovat liotettuja tässä tulehduksellisessa ympäristössä vuosia, kunnes ne eivät enää selviä. Jos saamme ne takaisin terveeseen tilaan, ehkä immuunijärjestelmä pystyy pitämään Alzheimerin taudin kurissa."
Tässä suhteessa nämä kirjoittajat tutkivat nyt signalointimolekyylejä, jotka johtavat TIM:n muodostumiseen, tarkoituksena kehittää lääkkeitä, jotka häiritsevät tätä prosessia, pitävät mikrogliat terveinä ja vähentävät kognitiivista heikkenemistä. Pitkällä aikavälillä tämä voi johtaa uuteen Alzheimerin taudin hoitoon.
Nämä kirjoittajat tarkastelevat myös, esiintyykö TIM:ää muissa sairauksissa. Millet spekuloi, että vaikka TIM on ehkä jäänyt toistaiseksi huomaamatta, nämä köyhtyneet immuunisolut voivat myös olla yhteydessä muihin aivosairauksiin kasvaimista Parkinsonin tautiin. Tulehdus aiheuttaa TIM:n kerääntymistä, hän sanoo, "joten se, mitä näemme, ei välttämättä liity Alzheimerin tautiin. Useimmista mikroglioista voi lopulta tulla TIM:itä, jos annamme heille tarpeeksi aikaa."
