Alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD) on nykyään maailman yleisin krooninen maksasairaus, ja noin 25 prosenttia potilaista etenee alkoholittomaan steatohepatiittiin (NASH). NASH on vakava alkoholiton rasvamaksasairaus potilailla, joilla on maksan tulehduksellisia leesioita tai fibroottisia vaurioita maksan lipidikertymän lisäksi. NASH on mahdollisesti kuolemaan johtava sairaus, joka johtaa maksakirroosiin, maksan vajaatoimintaan ja hepatosellulaariseen karsinoomaan. NASH:n spesifinen patogeneesi on kuitenkin edelleen epäselvä, eikä kliinisesti tehokasta terapeuttista ainetta ole.
Li Yu Kiinan tiedeakatemian Shanghain ravitsemus- ja terveysinstituutista julkaisi tutkimuksen, jonka otsikkona on: CREBZF:n intrahepaattinen osteopontiinisignalointi määrittää steatoosin ja NASH:n etenemisen tarkistuspisteen Hepatology-lehdessä.
Tässä tutkimuksessa CREB/ATF-perusleusiinivetoketjutranskriptiotekijän CREBZF:n mekanismi alkoholittoman steatohepatiitin (NASH) säätelyssä tarjosi uuden idean ja strategian "hepatosyyttien ja tähtisolujen" vuoropuhelun säätelymekanismin tutkimiseen. kliinisen alkoholittoman steatohepatiitin hoitoon.
Äskettäin tutkija Li:n ryhmä havaitsi, että CREBZF:llä on tärkeä rooli insuliinin aiheuttaman maksan lipidianabolian ja maksavaurion tai maksan resektion aiheuttaman maksakudoksen regeneraation säätelyssä (Zhang F, et al, Hepatology 2018; HuZ, et al, Hepatology 2020, CuiA , et ai., Diabetes 2021), mutta CREBZF:n vaikutusta NASH:iin ei tunneta. Tutkiakseen CREBZF:n mahdollista roolia NASH:ssa CREBZF-hepatosyyttispesifisiä knockout-hiiriä käyttävä tutkimusryhmä havaitsi runsasrasvaisen, korkean fruktoosipitoisen korkean kolesterolin NASH-hiirimallin avulla, että CREBZF-hepatosyyttispesifinen knockdown voi merkittävästi lievittää maksan tulehdusreaktiota ja fibroosivaurioita, vahvisti, että CREBZF:llä on tärkeä rooli NASH:n kehittymisen säätelyssä.
Maksan transkriptisekvenssin (scRNA-seq, Bulk RNA-seq) avulla yhdistettynä solujen yhteisviljelykokeiden kanssa tutkimusryhmä havaitsi, että CREBZF kiihdytti maksan tähtisolujen aktivoitumista edistämällä solunulkoisen matriisiproteiinin OPN (osteopontiini) ilmentymistä ja erittymistä. , osteopontiini) hepatosyyttisoluissa. OPN:n maksakomplementti CREBZF-hepatosyyttispesifisissä knockout-hiirissä voi nopeuttaa maksan tähtisolujen aktivaatiota ja maksafibroosileesioita.
Lisäksi tutkimusryhmä käytti MicroRNA-sekvensointia osoittaakseen, että CREBZF kohdistui ja lisäsi OPN-mRNA:n ilmentymistä estämällä miR-6964-3p-transkription maksasoluissa. Kliinisissä NASH-maksanäytteissä sekä CREBZF että OPN indusoituivat hepatosyyteissä, mikä viittaa siihen, että tällä säätelymekanismilla on potentiaalinen kliininen merkitys NASH-diagnoosissa ja -hoidossa.
Kartta maksan CREBZF:stä maksafibroosin tarkistuspisteen ja NASH:n etenemisen säätelijänä: NASH:n etenemisen aikana hepatosyyttien CREBZF:n liiallinen aktivaatio lisää profibrogeenisen tekijän OPN:n ilmentymistä ja eritystä estämällä miR-6964-3p:tä, mikä kiihdyttää maksan tähtisolua. aktivaatio ja maksafibroosi. CREBZF:n kohdistaminen voi olla ihanteellinen strategia lipidien ja kollageenin kertymisen kahden keskeisen patologisen vaiheen hoitamiseen NAFLD:n ja NASH:n patogeneesin aikana.
Tämä tutkimus paljasti molekyylimekanismin, jonka mukaan transkriptiotekijä CREBZF lisää OPN-proteiinin ilmentymistä ja eritystä säätelemällä negatiivisesti miR-6964-3p:tä ja sitten pahentaa maksafibroosia ja NASH:ta. CREBZF voi olla keskeinen tarkistuspiste säädettäessä maksafibroosiin liittyvää HSC-aktivaatiota, ja CREBZF-OPN-reitin aktivaatio voi olla tärkeä laukaisin pahentaa NASH-patologian etenemistä. Samaan aikaan tämä tutkimus viittaa siihen, että maksan CREBZF:n estäminen voi olla uusi strategia maksafibroosin kääntämiseksi NASH:n patogeneesin kanssa.
Professori Li Yu, professori Cui Aoyuan, Shanghain ravitsemus- ja terveysinstituutti, Kiinan tiedeakatemia ja professori Xu Yong Southwest Medical Universitystä ovat tämän paperin vastaavia kirjoittajia; Tohtori Ma Feng Feng, Shanghain ravitsemus- ja terveysinstituutti, Kiinan tiedeakatemia, on paperin ensimmäinen kirjoittaja. Tutkimusta ovat tukeneet tiede- ja teknologiaministeriön avaintutkimus- ja kehitysohjelma, Kiinan kansallinen luonnontieteellinen säätiö, Kiinan postdochtorisäätiö sekä Southwest Medical Universityn Luzhou Municipal Science and Technology Strategic Cooperation Project Fund -rahasto. sekä Kiinan tiedeakatemian Shanghain ravitsemus- ja terveysinstituutin julkinen teknologiakeskus.
