Uudessa tutkimuksessa Illinoisin yliopiston ja Roche Switzerlandin tutkijat raportoivat, että he ovat löytäneet tavan, jolla mikrobilääkkeet tunkeutuvat Pseudomonas aeruginosan käytännössä läpäisemättömään ulkokalvoon. Pommittamalla Pseudomonas aeruginosaa sadoilla yhdisteillä ja käyttämällä koneoppimista näiden molekyylien fysikaalisten ja kemiallisten ominaisuuksien määrittämiseksi niiden kerääntyessä sen kehoon, he löysivät kuinka tunkeutua tämän bakteerin ulkokalvon läpi. He käyttivät näitä tietoja muuttaakseen mikrobilääkkeet, jotka olivat aiemmin inaktiivisia Pseudomonas aeruginosaa vastaan, lääkkeiksi, jotka ovat aktiivisia sitä vastaan. Löydökset julkaistiin verkossa 22. marraskuuta 2023 Nature-lehdessä otsikolla "Poriinista riippumaton kerääntyminen Pseudomonasissa mahdollistaa antibioottien löytämisen".
Paul Hergenrother, artikkelin vastaava kirjoittaja ja kemian professori Illinoisin yliopistossa Urbana-Champaignissa, sanoi: "Pseudomonas on edelleen vaikein Gram-negatiivisten bakteeri-infektioiden hoitaminen, ja Gram-negatiivisten infektioiden hoito on yleensä erittäin haastavaa. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) ei ole hyväksynyt uutta antibioottilääkettä gramnegatiivisille bakteereille yli 50 vuoteen.
Gram-negatiivisilla ja grampositiivisilla bakteereilla on erilaiset soluseinän koostumukset. Emily Geddes Illinoisin yliopistosta Urbana-Champaignista, paperin ensimmäinen kirjoittaja, sanoi, että Pseudomonas aeruginosalla on tiiviisti pakattu ulkokalvo, joka on negatiivisesti varautunut. "Tämä vaikeuttaa muiden molekyylien kulkemista passiivisen diffuusion kautta."
Pseudomonas aeruginosalla on myös muita puolustuskeinoja, Geddes sanoo, mukaan lukien erittäin erikoistuneet poriinit, joiden avulla se voi tuoda tiettyjä ravintoaineita ja pitää muut poissa; ja poistopumput, jotka poistavat ei-toivottuja yhdisteitä kehosta. pseudomonas aeruginosalla on 12 ulosvirtauspumppua, Geddes sanoo. "Tämä todella antaa monenlaisia resistenssimekanismeja, joita joillakin muilla bakteerilajeilla ei ole." Hänen mukaansa tavoitteemme on pohjimmiltaan testata yhdisteitä nähdäksemme, minkä tyyppiset molekyylit pääsevät tähän bakteerisoluun ja pysyvät solun sisällä, ja toivottavasti opimme siitä joitain suunnitteluperiaatteita.
Hergenrother sanoi, että Pseudomonas aeruginosan varhainen tutkimus keskittyi antibiootteihin ja testattiin, mitkä niistä voisivat tappaa tai heikentää bakteereja.
Hän sanoo: "Otimme erilaisen lähestymistavan - testasimme useita ei-antibioottisia yhdisteitä ja seurasimme, mitkä niistä ovat kertyneet kehoon. Käytimme sitten koneoppimista ymmärtääksemme näiden kertymien yleiset kemialliset ominaisuudet."
Tämä lähestymistapa havaitsi muiden ominaisuuksien ohella, että yhdisteet, joilla on positiivisesti varatut pinnat ja yhdisteet, joilla on suurempi vetysidoksen luovuttajien pinta-ala, kerääntyivät todennäköisemmin P. aeruginosaan, Geddes sanoi, ja että nämä yhdisteet "voivat muodostaa aukon bakteerin ulkokalvo, epävakaa se ja päästää muita aineita läpi."
Kuva: Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06760-8.
Kun he tiesivät, mitkä ominaisuudet yhdisteellä täytyy olla päästäkseen Pseudomonas aeruginosa -bakteeriin, nämä kirjoittajat päättivät testata näitä sääntöjä mukauttamalla olemassa olevaa antibioottilääkettä, fusidiinihappoa (FA), jossa fusidiinihappoa käytetään grampositiivisten bakteeri-infektioiden hoitoon, mutta jossa ei ole. aktiivisuus gram-negatiivisia bakteereja vastaan. He modifioivat lääkettä rakentamalla siitä johdannaisen muodon, nimeltään FA-prekursorilääke (FA-aihiolääke), joka sisältää koneoppimisharjoituksen ominaisuuksia.
Geddes sanoi, että kokeilu oli onnistunut. Hän sanoi: "Kun positiivinen varaus kasvoi ja vetysidoksen luovuttajan pinta-ala kasvoi, havaitsimme vastaavasti FA-aihiolääkkeen kertymisen lisääntyneen Pseudomonas aeruginosa -bakteerissa. Näiden muutosten myötä havaitsimme 64--kertaisen kasvun toiminnassa."
Hergenrother sanoi: "FA:lla ei yksinään ollut aktiivisuutta Pseudomonas aeruginosaa vastaan. Siksi tämän FA:n esiastelääkkeen rakentaminen on vahva osoitus näistä säännöistä."
Geddes sanoo, että tämä FA-prekursorilääke itsessään ei todennäköisesti olisi kandidaatti käytettäväksi Pseudomonas-infektioita vastaan. Tässä uudessa tutkimuksessa opitut periaatteet auttavat kuitenkin suunnittelemaan uusia yhdisteitä torjumaan näitä vaarallisia lääkeresistenttejä infektioita.
