Mikä on pieni nukleiinihappo
Monien ihmisten sairauksien esiintyminen liittyy läheisesti proteiinien rakenteen, toiminnan ja lukumäärän muutoksiin, ja proteiinien synteesi ihmiskehossa noudattaa keskeistä lakia.
Keskeinen laki viittaa transkriptio- ja translaatioprosessiin, jossa geneettinen informaatio siirtyy DNA:sta RNA:han ja RNA:sta proteiineihin, sekä replikaatioprosessiin, jossa geneettinen informaatio siirtyy DNA:sta DNA:han. Keskeisen lain mukaan nukleiinihapot ohjaavat ja kontrolloivat proteiinisynteesiä.
Molekyylibiologian kehityksen myötä tutkijat ovat havainneet, että vaikka osa DNA:sta/RNA:sta ei transkriptoidu/transloidu proteiineihin, mutta sillä on tärkeä rooli transkriptio-/translaatioprosessin säätelyssä, kuten promoottorit ja tehostajat DNA:ssa, ribotsyymeissä, mikro-NA:ssa ( miRNA), pieni häiritsevä RNA (siRNA), pieni aktivoiva RNA (saRNA) jne.
Siksi ihmiset ovat alkaneet suunnitella lääkkeitä nukleiinihappotasolla. Pienet nukleiinihappolääkkeet säätelevät proteiinien synteesiä vaikuttamalla suoraan patogeenisiin proteiineihin liittyvään RNA:han saavuttaakseen sairauksien hoidon tarkoituksen.
Pienen nukleiinihapon kehityshistoria viimeisen 40 vuoden ajalta voidaan jakaa kolmeen vaiheeseen:
Vuonna 1978 Harvardin yliopiston tutkija Zamecnik et al. havaitsivat, että komplementaarinen nukleotidiketju voisi estää RSV-viruksen replikaatiota, ja ehdotti ensin antisense-nukleiinihapon (ASO) käsitettä. Ensimmäinen ASO-lääke hyväksyttiin vuonna 1998, samana vuonna paljastettiin RNAi:n (RNA-häiriön) mekanismi. Kolme vuotta myöhemmin Science-lehti nimesi RNAi-teknologian yhdeksi vuoden 2001 10 suurimmasta tieteellisestä edistyksestä. Vuonna 2006 AndrewFire Carnegie Institutionista ja CraigMello Massachusettsin yliopistosta voittivat Nobelin lääketieteen tai fysiologian palkinnon RNAi-mekanismien löytämisestä.
Siitä lähtien pienten nukleiinihappolääkkeiden epävakauden, mahdollisen immunogeenisyyden ja tehokkaan in vivo -annostelutekniikan puutteen vuoksi pienten nukleiinihappolääkkeiden kehitys oli kerran laskenut matalalle tasolle.
Vuoden 2013 jälkeen GalNAc-konjugaattiteknologian ja tehostetun stabilointimodifikaatioteknologian edustamien uusien teknologioiden ilmaantuminen on suuresti edistänyt ja edistänyt pienten nukleiinihappolääkkeiden nopeaa talteenottoa ja nopeuttanut lääkkeiden markkinointia. FDA hyväksyi ensimmäisen Rnai-pohjaisen siRNA-lääkkeen vuonna 2018.
Tähän mennessä maailmanlaajuisesti on hyväksytty myyntiin 14 pientä nukleiinihappolääkettä pääasiassa harvinaisiin sairauksiin ja muille aloille. Markkinoilla on kolme sovellusta: tutkittavana on 32 kliinistä vaihetta 3, 115 kliinistä vaihetta 2 ja 113 kliinistä vaihetta 1. Maailman 719 nukleiinihappolääkkeestä ASO:lla on eniten lajikkeita (253), ja loput ovat siRNA(229) ja mRNA(72). Frost Sullivanin mukaan pienten nukleiinihappolääkkeiden globaalien markkinoiden koko on kasvanut 100 miljoonasta Yhdysvaltain dollarista vuonna 2016 3,25 miljardiin dollariin vuonna 2021, ja CAGR on 217,8 prosenttia. Tulevaisuudessa pienten nukleiinihappolääkkeiden listautumisen ja potilasjoukon laajentumisen myötä markkinat nopeuttavat kehitystä entisestään.
Useita kotimaisia pieniä nukleiinihappolääkkeitä on tullut kliiniseen käytäntöön
Alan uuden sukupolven teknologian edustajana pienten nukleiinihappolääkkeiden alalla on syntynyt useita edustavia yrityksiä. Ulkomailla Ionisista, Alynlamista ja Sareptasta on tulossa kolme suurta pientä nukleiinihappolääkettä.
Heistä Alynlam tunnetaan RNAi-lääkkeiden hegemonina. Tällä hetkellä maailmassa markkinoilla olevat neljä RNAi-lääkettä ovat kaikki yhtiön ja sen kumppaneiden kehittämiä. Vuonna 2018 yhtiö toi menestyksekkäästi markkinoille Onpattron, maailman ensimmäisen hyväksytyn RNAi-hoidon, mikä tarkoittaa myös sitä, että Nobel-palkinto on onnistuneesti tuotu konseptista käytännön kliiniseen sovellukseen. Vuonna 2021 Alnylam teki koko vuoden liikevaihtoa 662 miljoonaa dollaria ja markkina-arvo ylitti hetkellisesti 20 miljardia dollaria.
Ionis on maailman johtava antisense-nukleiinihappolääkkeiden tutkimus- ja kehitysyhtiö, jonka tuotevalikoimaan kuuluu yli 40 tuotetta. Sen lääke Spinraza (Nusinersen) on hyväksytty myyntiin monissa maissa ympäri maailmaa, mukaan lukien Yhdysvalloissa ja Kiinassa, ja se on maailman suurin pieni nukleiinihappolääke.
Lisäksi pienten nukleiinihappojen lääkekehitysteknologian kypsyessä yhä kypsempään, lääkejättiläiset Roche, Sanofi ja Novartis ovat myös tulleet pois markkinoilta etsimässä seuraavia "blockbuster" lääkemahdollisuuksia.
Ulkomaiset nukleiinihappolääkkeet ovat täydessä vauhdissa, ja myös kotimainen teollisuus on siirtynyt nopean kasvun aikakauteen. Kiinassa 24 pientä nukleiinihappolääkekandidaattia on aloittanut kliinisissä kokeissa, ja useimmat pienet nukleiinihappolääkeyhtiöt ovat vielä kehitysvaiheessa tai nousussa.
Niistä kotimainen yritys, jolla on eniten kliinisessä vaiheessa lääkkeitä, on Rebo Biotics, jolla on 5 tuotetta kliinisiksi.
SR062 on kotimainen ensimmäinen pieni nukleiinihappolääke tyypin 2 diabeteksen hoitoon, Ionisin kehittämä, sateenkaaribiologinen tutkimus, kehitys ja yhteistyö tyypin 2 diabeteksen hoitoon, tällä hetkellä kotimaisessa vaiheessa 2 kliinisen vaiheen, odotetaan kerran kahdessa viikossa lääketieteen osalta vähentää annostustiheyttä huomattavasti, tällaisella diabeteksen hitaalla taudinhoidolla on tärkeä kliininen merkitys.
RBD7022-injektio on ensimmäinen kotimainen PCSK9siRNA-lääke, joka on hyväksytty kliiniseen käyttöön. Lääke on GalNAc-konjugaatti siRNA-lääke hyperlipidemiaan, jonka Ribobio on kehittänyt RIBOGalSTARTM-alustan pohjalta, jolla on immateriaalioikeudet. Prekliiniset tutkimustiedot osoittivat, että RBD7022:lla oli hyvät turvallisuusominaisuudet ja vahva lipidejä alentava vaikutus, ja sen lipidejä alentava vaikutus osoitti vakaan lipidejä alentavan tason ja pitkäaikaisen vaikutuksen ominaisuuksia. Yhden annon jälkeen vaikutus voi jatkua useita kuukausia ja LDL-kolesterolin esto voi nousta yli 50 prosenttiin.
RBD1016(SR016) on ensimmäinen hepatiitti B:n siRNA-lääke, joka perustuu GalNAc-maksaan kohdistettuun annosteluteknologiaan, jonka Rebobio on itsenäisesti kehittänyt Kiinassa ja joka voi tehokkaasti ja pitkäkestoisesti estää hepatiitti B:n pinta-antigeeniä ja jonka odotetaan parantavan kroonista hepatiitti B:tä. Nykyinen vaiheen 1 kliininen tutkimus on valmistumassa.
SR063, ensimmäinen ASO-lääke AR-V7-positiivista eturauhassyöpää sairastavien potilaiden hoitoon, vaikuttaa sekä androgeeniriippuvaiseen että androgeenista riippumattomaan AR-polkuun liittyvään metastaattiseen kastraatioresistenttiin eturauhassyöpään (mCRPC). Tällä hetkellä se on suorittanut vaiheen 1 kliinisen tutkimuksen ja suorittaa vaiheen 2a kliinisen tutkimuksen Kiinassa.
Lisäksi vuonna 2012 Rebo Bio- ja Quarkin välille perustettiin yhteisyritys Rebo Quark. Vuonna 2020 Rebo Bio osti Rebo Quarkin määräysvaltaiseksi tytäryhtiöksi ja nimesi sen uudelleen Rebo Guliksi. SR061:n myöhempää tutkimusta ja kehitystä lisenssialueella johtaa ja toteuttaa Rebo Bio-. SR06 on pieni nukleiinihappolääke, joka kehittyy nopeasti Kiinassa. Se on optinen neuroprotektiivinen lääke, joka kohdistuu Caspase2:een. Sen ensimmäinen kliininen käyttöaihe on ei-arteriitista anteriorinen iskeeminen optinen neuropatia (NAION), ja se soveltuu moniin näköhermovaurioon liittyviin oftalmisoihin indikaatioihin, mukaan lukien glaukooma. SR061:stä analysoidaan parhaillaan vaiheen 2/3 kliinisiä tietoja NAION-indikaatioista. Glaukooman indikaatioiden osalta on suoritettu ulkomailla vaiheen 2a kliiniset tutkimukset.
Lisäksi STP705, johtava kasvain-RNAi-hoidon alalla, on Sunron edistynein tuote, joka on siirtynyt vaiheen 2 kliinisiin kokeisiin Yhdysvalloissa. Se ottaa käyttöön kaksi siRNA-strategiaa, jotka kuljettavat samanaikaisesti TGF- 1- ja Cox-2-tuumorikudokseen kohdistettuja kudoksia intratulotumor-injektiolla. Aikaisemmin julkaistut tiedot vaiheen 2 välitutkimuksesta osoittivat 100-prosenttisen täydellisen puhdistuman 180-ug-annoskohortissa.
HT-101-injektio on GalNAc-siRNA-lääke, jonka on kehittänyt Xing Yao Kunze, Fosun Pharmaceuticalin tytäryhtiö, kroonisen hepatiitti B -virusinfektion hoitoon. Prekliinisissä tehokkuustutkimuksissa yksittäinen annos vähensi useiden B-hepatiittiviruksen avainkomponenttien ilmentymistä ja esti viruksen replikaation jatkuvaa yli 70 päivää.
Vuonna 2021 Tianlong Pharmaceuticalin hankinnan myötä Yuekang Pharmaceutical aloitti aktiivisesti mRNA-rokotteiden ja pienten nukleiinihappolääkkeiden suunnittelun ja leikkaamisen kattavasti nukleiinihappojäljen ytimeen. Tällä hetkellä edistynein pieni nukleiinihappolääke CT102 on antisense-nukleiinihappolääke (ASO), joka kohdistuu ihmisen insuliinin kaltaisen kasvutekijän tyypin 1 reseptorin (IGF1R) geeniin primaarisen hepatosellulaarisen karsinooman hoitoon. Vaiheen 1 kliininen tutkimus valmistui tammikuussa 2022 ja kliininen 2a -tutkimus aloitettiin maaliskuussa.
VIR-2218 on Tensengbon esittelemä ihonalaisesti annettava siRNA, joka kohdistuu HBV:hen. Se on myös ensimmäinen kliininen siRNA, joka sisältää parannetun stabilointikemoplus-teknologian, joka parantaa vakautta ja minimoi kohdeaktiivisuuden, joka on tarkoitettu hepatiitti B:lle.
